-
Notifications
You must be signed in to change notification settings - Fork 0
Expand file tree
/
Copy path055.html
More file actions
156 lines (154 loc) · 10.2 KB
/
Copy path055.html
File metadata and controls
156 lines (154 loc) · 10.2 KB
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
<h1 class="titulo">
<div class="row">
<div class="col-lg-11">
¿ES PREFERIBLE LA ADMINISTRACIÓN DE LA DROGA UNA VEZ AL DÍA O DOS VECES AL DÍA?
</div>
<div class="col-lg-1">
<span class="cuadro">55</span>
</div>
</div>
</h1>
<p class="text-justify">
<h2 class="subtitulo">
Una dosis única diaria es posible y conveniente para aumentar la adherencia a la medicación
</h2>
<p></p>
<p></p>
<p></p>
Si todos los NACO tienen una vida media similar, por qué rivaroxaban y edoxaban se emplean en
una sola dosis diaria y apixabán y dabigatrán en dos? A priori la administración única se asocia
con un pico máximo más elevado y un valle más profundo compensado por la mayor comodidad
de administración. Si la concentración máxima C<sub>max</sub> correlaciona con mayor posibilidad de efecto
secundario (sangrado) y la mínima (la anterior a la siguiente dosis) o Ctrough es lo suficientemente
baja como para restar eficacia, la dosis única diaria no debe preferirse y es preferible dividirla en
dos para tener niveles más estables de C<sub>max</sub> y C<sub>trough</sub>.</p>
<p class="text-justify">
En el caso del rivaroxabán estos parámetros se exploraron durante la fase II de desarrollo, la misma
dosis total diaria dada 1xd tiene mayor C<sub>max</sub> (~20%) y menor C<sub>trough</sub> (~60%) comparada con 2xd. Ya
se había establecido la dosis única de 10 mg/día para los estudios RECORD en profilaxis de cirugía
ortopédica y se desconocía si en tratamiento de trombosis venosa profunda esquemas de una sola
dosis diaria serían efectivos. Dos estudios diferentes se encargaron de hallar la mejor dosis y forma
de administración para lo que luego serían la fase III en tromboembolismo venoso ─ TEV-(Ensayos
EINSTEIN) y FA (Ensayo ROCKET-AF). El primero, denominado ODIXa-DVT analizó la evolución de
613 pacientes con TVP proximal sintomática y sin embolia pulmonar recibiendo en forma randomizada
10, 20 o 30 mg de rivaroxaban dos veces por día o 40 mg una vez por día versus el estándar
de tratamiento (enoxaparina 1 mg/kg SC dos veces al día seguido de warfarina). El punto primario
de eficacia fue la mejoría de la masa trombótica (número de segmentos venosos comprometidos,
evaluado por ultrasonido con una modificación del puntaje de Marder) a 3 meses, sin recurrencia
clínica de o muerte por TEV. El grupo de tratamiento convencional mostró esa mejoría en el 46%
de los pacientes y el grupo rivaroxaban en 44 a 59% según las dosis evaluadas sin hallar relación
entre dosis y eficacia. Sí hubo relación entre dosis y la suma de sangrado mayor y menor (5% para
las bajas dosis y 11,6% para las altas) que se comparan con 6,3% para enoxaparina/warfarina.
El segundo estudio, EINSTEIN DVT FASE II, comparó dosis únicas de 20-30 y 40 mg de rivaroxaban
con heparina (no fraccionada o de bajo PM)/warfarina en 543 pacientes similares a los del ODIXa-
DVT con iguales metas de eficacia y seguridad. Hubo empeoramiento de la masa trombótica o de
eventos clínicos desfavorables de TEV en 5,4% a 6,6% de los randomizados a rivaroxaban y 9.9%
del grupo de tratamiento estándar. No se observó relación dosis-respuesta para eficacia (lo que
sugiere un efecto meseta más allá de los 20 mg) e, inversamente al primer estudio, tampoco se
apreció para sangrado clínicamente relevante (2,9-7,5% con rivaroxabán y 8,8% con estándar).
La conclusión con ambos ensayos es que dosis más allá de 20 mg de rivaroxaban son innecesarias,
dosis únicas diarias tienen una eficacia similar a dos dosis diarias y que el sangrado relaciona más
con concentraciones altas sostenidas que con las producidas por el pico de acción del fármaco.
Esto dio la base de la elección de 20 mg 1 vez al día para los ensayos en fase III subsiguientes
(Figura 1).
La ventaja mayor de una sola dosis diaria es el aumento de la adherencia.
<h2 class="titulo-figura">
<b>Figura 1.</b> Resultados de estudios en Fase II con rivaroxabán en tratamiento de TVP. Eficacia primaria.
</h2>
<hr class="linea" />
<img src="img/055_01.jpg" alt="" width="100%" class="img-responsive center-block">
<hr class="linea" />
<h2 class="letra_pie">
AgneIII G et al. Circulation 2007;116:180; 2 Buller HR et al. Blood 2003;112:2242.
</h2>
<p class="text-justify">
En FA, la diferencia de adherencia fue de 75,3 vs. 70,4%, lo que representa una diferencia en
proporción de días cubiertos 23% mayor. Esto es especialmente importante en medicamentos de
acción corta como los anticoagulantes orales de acción directa donde la omisión de una dosis es
más relevante que en el caso de los dicumarínicos.</p>
<p class="text-justify">
El otro agente anti-Xa oral que se emplea en dosis única diaria es el edoxaban. En la fase II de
búsqueda de dosis en FA3, se efectuó un estudio multinacional de grupo paralelos randomizados
1.146 pacientes a edoxabán 30 mg dosis única diaria o dividida en dos, 60 mg con las mismas
variables o warfarina INR 2-3. La incidencia de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante
fue significativamente mayor con edoxabán 60 mg 2xd y 30 mg 2xd. Las dosis únicas diarias de
30 y 60 mg tuvieron un sangrado comparable a warfarina (Figura 2). El sangrado correlacionó con
Ctrough que con Cmax y fueron mucho mayores en la administración 2xd.</p>
<p class="text-justify">
La Figura 3 tomado de Weitz et al. Thromb Haemost 2010, muestra las tasas de sangrado en este
estudio y su relación con la concentración trough de edoxaban.</p>
<p class="text-justify">
¿Ha sido relevante la elección de una o dos dosis para disminuir sangrado?</p>
<p class="text-justify">
Hay sólo dos maneras de contestar con certeza esta pregunta: comparar en un mismo estudio una
dosis única o dividida en dos tomas de un mismo producto o comparar en poblaciones con FA de
igual riesgo hemorrágico por HASBLED un producto que se administra en dosis diaria con otro que
se toma cada 12 hs. Dichos estudios no han sido efectuados por lo que, en ausencias de comparaciones
directas, sólo contamos con meta-análisis sobre incidencia de hemorragia, el último de los
cuales 6 incluye 102.607 pacientes con FA y TEV tratados con dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y
edoxabán en 12 estudios randomizados de fase III contra el mismo comparador (warfarina). En la
Tabla 1 se resumen sus hallazgos.</p>
<p class="text-justify">
Este meta-análisis muestra que las nuevas drogas producen disminución de sangrado mayor, fatal,
clínicamente relevante y total, sin aumentar la hemorragia gastrointestinal. En el análisis de subgrupos,
el sangrado mayor muestra reducción de sangrado significativo (p = 0,006) con dabigatrán
(dosis 2 xd) y edoxabán (dosis 1xd) y no con apixabán (2xd) (p = 0,08) o rivaroxabán (1xd)
(p = 0,18). Estos resultados están influenciados por el efecto del ROCKET-AF que estudió una
población de mayor riesgo hemorrágico. En los otros sangrados de la tabla el comportamiento de
estas drogas ya sea se empleen una o dos veces diarias o que inhiban blancos terapéuticos distintos,
no muestran diferencias entre sí.</p>
<p class="text-justify">
<h2 class="titulo-figura">
<b>Figura 2.</b> Tasas de sangrado según dosis de edoxabán.
</h2>
<hr class="linea" />
<img src="img/055_02.jpg" alt="" width="100%" class="img-responsive center-block">
<hr class="linea" />
<h2 class="letra_pie">
Weitz et al. Thromb Haemost 2010.
</h2>
<h2 class="titulo-figura">
<b>Figura 3.</b> Tasas de sangrado según concentración plasmática de edoxabán.
</h2>
<hr class="linea" />
<img src="img/055_03.jpg" alt="" width="100%" class="img-responsive center-block">
<hr class="linea" />
<h2 class="letra_pie">
Weitz et al. Thromb Haemost 2010.
</h2>
<h2 class="titulo-figura">
<b>Tabla 1.</b> Comparativa de sangrado entre NACO frente a warfarina (meta-análisis).
</h2>
<img src="img/055_04.jpg" alt="" width="100%" class="img-responsive center-block">
<h2 class="letra_pie">
Tomada de Adisaksopha et al. Blood 2014.
</h2>
<h2 class="recomendada">
LECTURAS RECOMENDADAS
</h2>
<li class="recomendada text-justify">
Adisaksopha ChCh, Crowther M, Isayama T, Lim W. The Impact of Bleeding Complications in Patients Receiving
Target-Specific Oral Anticoagulant: A Systematic Review and Meta-Analysis. Blood. 2014 Aug 22.
pii: blood-2014-07-590323.
</li>
<li class="recomendada text-justify">
Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, Haas S, Huisman M, et al. Treatment of Proximal Deep-Vein Thrombosis With
the Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban (BAY 59-7939). Circulation. 2007;116:180-87.
</li>
<li class="recomendada text-justify">
Buller HR, Lensing AWA, Prins MH, Agnelli G, Cohen A, et al. Adose-ranging study evaluating once-daily oral
administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein
thrombosis: the Einstein─DVT Dose-Ranging Study. Blood. 2008;112:2242-47.
</li>
<li class="recomendada text-justify">
Laliberté F, Nelson WW, Lefebvre P, Schein JR, Rondeau-Leclaire J, et al. Impact of daily dosing frequency on adherence
to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients.
</li>
<li class="recomendada text-justify">
Saini SD, Schoenfeld P, Kaulback K, Dubinsky MC. Effect of medication dosing frequency on adherence in chronic
diseases. American Journal of Managed Care 2009; 15(6): e22-e33.
</li>
<li class="recomendada text-justify">
Weitz JI, Connolly SJ, Patel I, Salazar D, Rohatagi S, et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational
phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with
atrial fibrillation.Thromb Haemost. 2010;104(3):633─41.</li>